神经外科张弩教授团队在国际知名学术期刊Genome Biology发表研究成果

    2021年1月14日，神经外科张弩教授团队研究成果“A novel protein encoded by circular SMO RNA is essential for hedgehog signaling activation and glioblastoma tumorigenicity”在线发表于国际知名学术期刊Genome Biology（IF=10.806， JCR一区），中山大学附属第一医院为第一作者和唯一通讯作者单位。第一作者为我院神经外科博士研究生吴序嘉、中山大学孙逸仙纪念医院神经内科肖颂华教授、我院科研助理张茂雷。唯一通讯作者为我院神经外科张弩教授。该文章依托于中山大学附属第一医院精准医学研究院实验平台完成。

    Hedgehog信号通路是正常发育过程中的必不可少的分子通路，但是成人中Hedgehog信号通路的持续过度激活却导致多种肿瘤的发生进展，包括胶质瘤。Hedgehog通路在静息状态下，SMO持续受到PTCH的抑制；当HH配体结合PTCH时，SMO受到的抑制被解除，进一步激活下游转录因子Gli，调控靶基因表达。胆固醇的结合与修饰对SMO的激活是必须，但是胆固醇调控SMO激活的具体机制仍不清楚。
    为了进一步研究这条通路，我院神经外科张弩教授团队通过12对胶质瘤癌和癌旁样本环状RNA测序，锁定一个高丰度的、在胶质瘤中显著高表达、且由Hedgehog信号通路主要成员SMO基因所形成的环状基因Circ-SMO，进一步的研究证实，Circ-SMO编码一个全新的蛋白，命名为SMO-193a.a.。SMO-193a.a.参与了胶质瘤干细胞自我更新和干性维持，并促进胶质瘤干细胞的体内成瘤能力。通过转录组测序和分子生物学研究发现，SMO-193a.a.结合SMO母蛋白的N端，作为胆固醇的“搬运工”，通过运输胆固醇实现对SMO的激活，且SMO-193a.a.上游调控分子FUS能被shh/Gli1转录激活，从而形成Shh/Gli1/FUS/SMO-193a.a.正反馈的激活环路。SMO-193a.a.在胶质瘤患者中高表达并提示更差的预后，具有作为新的胶质瘤诊断治疗靶点的潜能。
    上述研究工作得到国家重点研发计划青年科学家项目“环状RNA翻译蛋白质的调控过程与生物学功能”、国家自然科学基金优秀青年基金以及面上项目等项目的资助。通讯作者张弩教授长期致力于研究由传统“非编码RNA”（例如环状RNA、uORF等）翻译全新多肽或蛋白在中枢神经系统肿瘤的致病机理中的功能，在该领域发表多篇高水平文章，也曾获得多项科研基金和荣誉称号，包括：国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金优秀青年基金、广东省自然科学杰出青年基金和附属第一医院“三个三”工程资助；以及广东省特支计划青年拔尖人才、广东省领军人才、广东省高等学校优秀青年教师等荣誉称号。（神经外科）。