【优麦会讯】学术在线 | 王芳博士深度访谈：特应性皮炎瘙痒其背后分子机制的发现
2021-02-06
特应性皮炎(AD)是一种慢性复发性炎症性皮肤病，患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量，面对AD瘙痒的治疗，许多皮肤科医生往往感到非常棘手。
近日，美国圣路易斯华盛顿大学瘙痒和感觉疾病研究中心Brian Kim领衔的研究团队首次揭示AD瘙痒突然加重背后的分子机制，研究团队发现：原本应该待在血液中的嗜碱性粒细胞，AD患者体内却浸润到皮肤内，一旦受到外界过敏源的刺激，会改变性状变得异常活跃，不仅能快速游动，而且出乎意料地与感觉神经末梢来个亲密接触，诱发急性剧烈瘙痒。
相关研究成果2021年1月刊登在顶级期刊《细胞》上，中山大学附属第一医院皮肤科临床研究型医生王芳是论文第一作者，王芳博士于2017年-2020年在Kim实验室开展博士后研究工作。
优麦医生有幸请到王芳博士，就AD瘙痒其背后分子机制的发现进行深度访谈。
近日，美国圣路易斯华盛顿大学瘙痒和感觉疾病研究中心Brian Kim领衔的研究团队首次揭示AD瘙痒突然加重背后的分子机制，研究团队发现：原本应该待在血液中的嗜碱性粒细胞，AD患者体内却浸润到皮肤内，一旦受到外界过敏源的刺激，会改变性状变得异常活跃，不仅能快速游动，而且出乎意料地与感觉神经末梢来个亲密接触，诱发急性剧烈瘙痒。
相关研究成果2021年1月刊登在顶级期刊《细胞》上，中山大学附属第一医院皮肤科临床研究型医生王芳是论文第一作者，王芳博士于2017年-2020年在Kim实验室开展博士后研究工作。
优麦医生有幸请到王芳博士，就AD瘙痒其背后分子机制的发现进行深度访谈。
作者简介
王芳
中山大学附属第一医院皮肤科，副主任医师、博士生（学术型）导师。
科研经历
2017/10 – 2020/11，Washington University School of Medicine in St. Louis，皮肤科、瘙痒研究中心，博士后。
学术任职
2019/10-至今，广东省医师协会皮肤科医师分会第四届委员会委员。
访谈对话
Q
请问王芳博士，此次发表的有关瘙痒机制最新研究的契机？
王芳博士：
我在美国的导师Brian Kim教授和我都是皮肤科临床医生，我们发现有很多特应性皮炎（AD）患者除了有慢性瘙痒（持续6周以上）的表现外，还经常有瘙痒突然加剧的现象。比如，患者白天在门诊的时候主诉瘙痒程度为轻度或中度，但是到了晚上，可能会因瘙痒剧烈难以忍受而打电话给我们。
临床医生都知道，AD有一个Acute Flare的现象，即骤然发生，突然加剧。但是对于这种瘙痒突然加重的症状，至今都还未有一个明确的定义。针对患者的这些表现，我们觉得可以给它一个定义和量化，从这些现象出发，去做一些基础研究。
Q
研究同一疾病中瘙痒不同的存在形式和产生机制有着哪些意义？
王芳博士：
皮肤病最典型的主观症状就是瘙痒，尤其是慢性瘙痒，对患者生活质量的影响不亚于癌症。我们现在对一个疾病的认识，提倡的是精准性，哪怕是一类细胞也是有异质性的，它们的功能和性质是不是一样呢？这是我们做基础研究时经常要问的一个问题，这也是要去做基础研究的意义。
当我们再回到临床面对一个疾病的时候，也要力求精准。不同时期可能会有不同的发病机制，那么相应的治疗方案，也应该有所不同。对于AD患者来说，过敏原相关现象有没有被解释清楚？为什么抗IgE药物治疗效果参差不齐？这些都是在临床诊疗过程中我们总结出来的一些问题。这些问题，归根结底就是要探讨瘙痒的不同形式和机制，以实现精准的诊断，将患者不同时期的不同情况加以区别，以实现精准治疗。
Q
为何AD患者会出现同一疾病不同瘙痒模式的现象？
王芳博士：
对于皮疹的一般表现，急性期有红斑、渗出；慢性期可见皮肤增厚。AD也有不同的分期，其发生机制非常复杂，经典机制是由Ⅱ型炎症反应主导的。但是对于瘙痒，其发生机制更加复杂，因为瘙痒的发生至少涉及到三个系统，即皮肤-免疫-神经。这也是为什么我们在做研究的时候，需要非常的精细和专业，力求把每一种细胞，每一种分子都研究得透彻清楚。
近20年来，瘙痒研究领域取得了巨大进展，和皮肤疾病相关的研究包括2013年发现表皮衍生的细胞因子TSLP可以直接激活神经元导致瘙痒；Th2型免疫细胞分泌的Ⅱ型炎症因子IL-31是重要的致痒介质；还有2017年，我所在美国实验室在Cell发表文章论证了经典Ⅱ型炎症因子IL-4和IL-13，也可以直接激活感觉神经元，对慢性瘙痒起促进作用。
在此之前的研究都在关注慢性瘙痒，而我们新近的研究是把目标集中在慢性瘙痒基础之上的突发急性瘙痒，揭示了它由过敏原、IgE，以及下游的嗜碱性粒细胞、白三烯C4的参与。AD的发生比较复杂，可能在不同的时期，牵涉到不同的细胞和分子机制，而患者则会出现不同时期的瘙痒表现。
【慢性瘙痒 VS 瘙痒突然加重的机制比较】
Q
皮肤疾病中这种现象是否具有共性？
王芳博士：
瘙痒是非常大的一个概念。对于皮肤科来说，不是所有的皮肤疾病都会有瘙痒，比如有些银屑病患者会有瘙痒，而有些患者则没有，另外，一些内科疾病如黄疸或肾功能不全的患者，也经常会有皮肤瘙痒，这些都有值得研究的地方。现在也有许多医药研发部门正在研发一些从免疫角度抗瘙痒治疗的药物，也有一些抗炎药物正在进行治疗瘙痒的临床试验。
瘙痒急性加重的现象在其他皮肤病也有发现，但是否像AD这么明显？是否有其他瘙痒机制的参与？这就是非常有意思的问题。就我目前的了解，这方面的研究并不是很多，这也可能是我们下一步需要去仔细研究的方向。
Q
目前临床治疗AD的整体疗效如何？最大的问题是什么？
王芳博士：
目前许多国家如美国、日本、欧洲的国家，还有中国，都有自己的AD诊疗指南，在诊断标准方面，我们中国的许多学者和前辈都作出了巨大贡献。
对于治疗，我们都知道AD是需要阶梯治疗的：根据不同的时期，不同的严重程度来进行治疗。现今科技的进步更是推动了治疗的进展，最典型的就是生物制剂，针对某一个具体的炎症因子或某一炎症通路进行靶向治疗。既往可能会使用润肤联合局部外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂，或磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂等，而生物制剂的应用，对于AD的治疗起到革命性的作用，因为药物的靶向性更强，副作用更少。
但即使治疗药物有明显的进步，一些AD患者的治疗效果却没有太大的改善。我觉得对于AD的治疗，关键在于医患的沟通，共同对疾病进行慢病管理，医生能够做的就是对患者进行指导与健康教育，而患者回家是需要做很多工作的。比如最简单的，润肤的基础治疗有没有做好，过敏原暴露和症状发生之间的关系的日记有没有做好等等。
现在很多平台和公众号都在进行科普工作，这就是非常好的途径，能够让患者更清楚地认识到疾病的危害性与防治的重要性，了解到慢性疾病需要医患之间相互沟通和共同管理。只有双方共同努力才能把这个病管理好，也才能达到更满意的治疗效果。
Q
此次发现对于未来治疗AD有什么样的指导意义？
王芳博士：
对于未来的治疗，可以用四个字来表达：未来可期。
AD的发病率在西方比在中国还要高，但中国近年来AD的发病率也呈逐年升高的趋势，我国最新流行病学研究显示7岁以下儿童的AD患病率接近13%，所以我们需要关注AD，需要解决患者的实际问题。我们研究最大的指导意义可能在于，未来，可能会在疾病的不同时期关注不同的细胞靶点，研发靶向性强、副作用少的药物，在细胞水平和分子水平治疗疾病。
我个人认为，除了AD，对其他一些慢性特发性瘙痒疾病，是否都能够进行过敏原相关的检查，让患者平时记录过敏原暴露日记，这样可能对寻找病因方面有提示意义。我们中国很快会有自己的瘙痒诊疗指南与共识，我也非常期待有更多的专家分享他们对瘙痒性疾病的理解。
Q
不同于以往对肥大细胞的关注，本次研究发现的嗜碱性粒细胞的作用对以后的研究方向有怎样的指导意义？
王芳博士：
肥大细胞是瘙痒研究的经典免疫细胞，它能释放很多炎症介质，其中很多比如组胺都是致痒原。但是，抗组胺药对AD的治疗，甚至对很多瘙痒性疾病治疗的效果并不是很好。这就提示，可能有其他的非组胺类致痒通路，或非肥大细胞致痒机制参与。
在许多皮肤疾病中，我们发现都有一定的嗜碱性粒细胞浸润。嗜碱性粒细胞属于固有免疫细胞，我们在此项研究中也提到，它能被快速趋化，浸润到组织并改变组织的炎症状态。所以，在科研方面，有些时候我们除了关注一些经典的细胞，我们还需要另辟蹊径，从其他细胞或分子角度切入进行研究。当然，要实现转化还需要一个过程，我自己也非常期待，有朝一日在不同的条件或不同的疾病状态下，对这两种不同的细胞进行针对性的拮抗。
Q
可否简要分享一下在美国圣路易斯华盛顿大学瘙痒和感觉疾病研究中心的研究生活与团队研究的几个方向？
王芳博士：
研究所在的地方在美国圣路易斯华盛顿大学瘙痒和感觉疾病研究中心（Center for the Study of Itch and Sensory Disorders, Washington University School of Medicine, St. Louis），大家可能会以为它在首都，其实是在美国密苏里州靠东部的地方，是一个环境优美的小城市，学校周围就是森林公园，安静宜人，非常适合做研究。此学校的免疫系排名在全美名列前茅，具有深厚的免疫学积淀，去年一个关于HCV研究的诺贝尔奖获奖者其主要的研究工作就是在此学校做的。所以我到了学校后，心能够很快地平静下来，不会被其他的事情所干扰。
我们实验室是一个非常年轻的实验室，我们的导师Brian Kim教授他本身是皮肤科医生，但他对基础研究非常感兴趣，他接受过非常好的皮肤科疾病及免疫学基础研究的训练，他曾经的导师都是皮肤科和免疫学相关领域的泰斗，他继承了这些学者勤勉努力的优良品质。在那里学习的时候，我们团队经常会有思维的碰撞，彼此非常聊得来。我从Kim教授那里学到很多东西，除了如何踏实地做研究外，在一个团队中发挥我们每个人的价值也非常重要。说到研究体会，我觉得还是要找一个比较符合自己研究方向和兴趣的导师。
随着祖国综合国力增强和科技实力提高，咱们国内也涌现出许多出色的科学家和临床医生，回国后我更应该积极向各位师长请教和学习，争取做出更好的本土研究！
专家点评
韩建德主任
特应性皮炎是皮肤科最为常见的疾病，剧烈瘙痒又是此病最为折磨患者的临床症状。对于如何解释特应性皮炎患者出现慢性瘙痒急性加重的问题，王芳博士给我们作出了很好的解答，她的研究阐明了嗜碱性粒细胞和白三烯C4在瘙痒骤然加重中的重要性，这为下一步探讨治疗新方法提供了扎实的理论基础。目前对于特应性皮炎的治疗，除了抗组胺药、激素、免疫抑制剂等常规方法外，生物制剂的出现给很多患者带来了福音。
同样，王芳博士的这一开拓性的研究成果不但阐明了瘙痒发生的新机制，将来也有可能依据此机制开发出止痒作用的生物制剂。王芳博士是我科的副主任医师和博士生导师，她扎根于临床，提炼出科学问题，且在3年多的海外博士后工作期间，她从一名临床医生成功地过渡为研究型医生，其中的苦和累，她从不抱怨，因为她知道，这些付出都是为了科学、为了更好地造福患者，这值得我们青年医生们好好学习。现在我们无论是国家，还是医院和科室等各层面都在鼓励和支持医生们去扎扎实实地研究一些有临床应用价值的科学问题，研究成果的临床转化是大势所趋。我衷心地期待年轻皮肤科医生能有越来越多的研究成果，能更好地为临床服务！
高兴华院长
瘙痒是许多皮肤病的共同症状，发生机制复杂，现有的瘙痒控制措施尚未满足众多患者的需求。特应性皮炎是瘙痒性皮肤病的典型代表，也是皮肤研究的焦点之一。在临床工作中，我们经常遇到特应性皮炎患者瘙痒骤然加重的情况，却难以找到原因。最近，王芳博士发表在《Cell》期刊的最新研究报道中，不仅科学的提出并量化了特应性皮炎慢性瘙痒基础上瘙痒突然加重的现象，还揭示了该现象下隐藏的细胞分子机制，其中涉及过敏原、IgE、嗜碱性粒细胞、白三烯C4等。该研究起源于常见的临床现象，汇聚皮肤病学、免疫学、神经生物学三方面的理论和技术进行机制研究，论证充分，是皮肤科领域优秀研究的代表之作，可望为新型靶向药物研发的转化医学研究提供实验基础。王芳博士作为我国皮肤科年轻的临床医生，怀着对科学的热情，远赴美国求学，凭着坚持不懈的努力，出色的完成了学习任务。
如何实现从一个临床医生到科学家的转变，在王芳博士身上得到很好的体现。目前，我国越来越多的医学工作者承担着一定的科研任务，王芳博士这种不断学习和提高自我的做法值得大家学习。我相信，无论在国内还是国外，只要肯付出、肯钻研、肯动脑，就一定会有所收获。我期待，在不久的将来，会有越来越多的中国临床医生在国际皮肤科临床和科研舞台上大放异彩！
专家简介
韩建德
中山大学附属第一医院
皮肤科主任
二级主任医师 / 三级教授 / 博士生导师
学术任职
中国医师协会皮肤科分会常委
中国医师协会皮肤科分会感染性皮肤病专业委员会主任委员
中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会病理学组副组长
中国医师协会皮肤科分会病理专业委员会委员
中国医师协会广东省皮肤科医师分会副主任委员
中华医学会广东省皮肤病分会副主任委员
中华皮肤科杂志通讯编委
皮肤性病诊疗学杂志编委
广东省、广州市保健专家
高兴华
长江学者特聘教授
中国医科大学附属第一医院副院长
国家重点学科皮肤科主任
免疫皮肤病诊治技术国家地方联合工程研究中心主任
学术任职
中华医学会皮肤性病学分会候任主任委员
中国医师协会皮肤科医师分会候任会长
国际皮肤科学会、国际美容皮肤学会副会长
负责开张各类科研课题十余项，发表学术文章300余篇，包括SCI论文200余篇，获国内专利14项,国外专利4项，主编、副主编或参编教材或专著33部，包括主编、参编英文专著10部。获中华医学科技一等奖1项、 辽宁省科技进步奖一等奖2项，获吴阶平医药创新奖、国际皮肤联盟突出贡献奖等荣誉奖励。
2021 Jan 21;184(2):422-440.e17.
doi: 10.1016/j.cell.2020.12.033. Epub 2021 Jan 14.
SUMMARY
摘要
Itch is an evolutionarily conserved sensation that facilitates expulsion of pathogens and noxious stimuli from the skin. However, in organ failure, cancer, and chronic inflammatory disorders such as atopic dermatitis (AD), itch becomes chronic, intractable, and debilitating. In addition to chronic itch, patients often experience intense acute itch exacerbations.
瘙痒是一种进化保守的感觉，有助于驱除皮肤病原体和避免有害刺激。然而，在器官衰竭、癌症和慢性炎症性疾病如特应性皮炎(AD)中，瘙痒具有慢性、顽固性的特点。除了慢性瘙痒，患者常有快速强烈的瘙痒发作。
Recent discoveries have unearthed the neuroimmune circuitry of itch, leading to the development of anti-itch treatments. However, mechanisms underlying acute itch exacerbations remain overlooked. Herein, we identify that a large proportion of patients with AD harbor allergen-specific immunoglobulin E (IgE) and exhibit a propensity for acute itch flares.
最近研究揭露的瘙痒的神经免疫通路推动了止痒疗法的发展，然而急性瘙痒发作的机制仍未明确。该研究发现很大比例的AD患者有过敏原-特异性免疫球蛋白E(IgE)并表现出急性瘙痒发作倾向。
In mice, while allergen-provoked acute itch is mediated by the mast cell-histamine axis in steady state, AD-associated inflammation renders this pathway dispensable. Instead, a previously unrecognized basophil-leukotriene (LT) axis emerges as critical for acute itch flares. By probing fundamental itch mechanisms, our study highlights a basophil-neuronal circuit that may underlie a variety of neuroimmune processes.
小鼠中，非病理状态下肥大细胞-组胺轴调控过敏原引起的急性瘙痒，然而该通路在AD相关炎症中并非必要，研究发现一个既往忽视的嗜碱性粒细胞-白三烯(LT)轴在急性瘙痒发作中至关重要。通过探索瘙痒的基本机制，该研究强调嗜碱性粒细胞-神经元通路可能是多种神经免疫过程的基础。
INTRODUCTION
引言
Itch (i.e., pruritus) is defined as an uncomfortable sensation on the skin that causes a desire to scratch. When acute, itch is a protective mechanism to rapidly expel noxious environmental stimuli. However, itch can become chronic and pathologic in nature, underlying a variety of medical conditions that range from inflammatory skin disorders to chronic kidney disease and cancer (Larson et al., 2019; Sommer et al., 2007).
痒(即瘙痒)定义为皮肤的一种不舒服感觉，可导致抓痒欲望。因急性瘙痒可令生物体迅速祛除环境中的有害刺激而被认为是一种保护机制。然而，慢性瘙痒却常常是病理性的，是很多疾病如炎症性皮肤病、慢性肾病和肿瘤性疾病的共同表现。(Larson等，2019;Sommer等，2007)。
Chronic itch is clinically defined in humans as itch that lasts for greater than 6 weeks (Kim et al., 2019; Sta¨ nder et al., 2017). Notably, chronic itch often persists for years due to the lack of effective therapeutics and can profoundly affect quality of life of patients (Alt?nok Ersoy and Akyar, 2019; Kini et al., 2011).
临床中慢性瘙痒定义为瘙痒持续6周以上(Kim等，2019;Stander，2017)。值得注意的是慢性瘙痒由于缺乏有效疗法通常持续多年并可以深刻地影响病人生活质量(Alt?nok Ersoy Akyar,2019;Kini等，2011)。
In recent years, the morbidity of chronic itch has been increasingly recognized and clinical trials now routinely measure itch as a key endpoint (Fishbane et al., 2020; Kim et al., 2020a, 2020b; Silverberg et al., 2020; Sta¨ nder et al., 2020).
近年慢性瘙痒发病率被越来越多地认可，临床试验常规将瘙痒评估作为一个关键终点(Fishbane等，2020;Kim等，2020a, 2020b;Silverberg等，2020;Stander等，2020)。
However, current assessments quantify itch severity as an aggregate score over time (Erickson and Kim, 2019), despite the fact that patients with chronic itch often experience acute itch flares, i.e., rapid and intense exacerbations of itch (Fourzali et al., 2020; Langan et al., 2006). This results in studies failing to assess the dynamic nature of itch in chronic conditions.
尽管慢性瘙痒患者常经历急性瘙痒发作(Fourzali等，2020;Langan等，2006)，但目前瘙痒临床评估常使用一段时间内的平均瘙痒评分，导致无法评估瘙痒在慢性病程中的动态性质(Erickson和Kim, 2019)。
中国医科大学附属第一医院副院长
国家重点学科皮肤科主任
免疫皮肤病诊治技术国家地方联合工程研究中心主任
学术任职
中华医学会皮肤性病学分会候任主任委员
中国医师协会皮肤科医师分会候任会长
国际皮肤科学会、国际美容皮肤学会副会长
负责开张各类科研课题十余项，发表学术文章300余篇，包括SCI论文200余篇，获国内专利14项,国外专利4项，主编、副主编或参编教材或专著33部，包括主编、参编英文专著10部。获中华医学科技一等奖1项、 辽宁省科技进步奖一等奖2项，获吴阶平医药创新奖、国际皮肤联盟突出贡献奖等荣誉奖励。
2021 Jan 21;184(2):422-440.e17.
doi: 10.1016/j.cell.2020.12.033. Epub 2021 Jan 14.
SUMMARY
摘要
Itch is an evolutionarily conserved sensation that facilitates expulsion of pathogens and noxious stimuli from the skin. However, in organ failure, cancer, and chronic inflammatory disorders such as atopic dermatitis (AD), itch becomes chronic, intractable, and debilitating. In addition to chronic itch, patients often experience intense acute itch exacerbations.
瘙痒是一种进化保守的感觉，有助于驱除皮肤病原体和避免有害刺激。然而，在器官衰竭、癌症和慢性炎症性疾病如特应性皮炎(AD)中，瘙痒具有慢性、顽固性的特点。除了慢性瘙痒，患者常有快速强烈的瘙痒发作。
Recent discoveries have unearthed the neuroimmune circuitry of itch, leading to the development of anti-itch treatments. However, mechanisms underlying acute itch exacerbations remain overlooked. Herein, we identify that a large proportion of patients with AD harbor allergen-specific immunoglobulin E (IgE) and exhibit a propensity for acute itch flares.
最近研究揭露的瘙痒的神经免疫通路推动了止痒疗法的发展，然而急性瘙痒发作的机制仍未明确。该研究发现很大比例的AD患者有过敏原-特异性免疫球蛋白E(IgE)并表现出急性瘙痒发作倾向。
In mice, while allergen-provoked acute itch is mediated by the mast cell-histamine axis in steady state, AD-associated inflammation renders this pathway dispensable. Instead, a previously unrecognized basophil-leukotriene (LT) axis emerges as critical for acute itch flares. By probing fundamental itch mechanisms, our study highlights a basophil-neuronal circuit that may underlie a variety of neuroimmune processes.
小鼠中，非病理状态下肥大细胞-组胺轴调控过敏原引起的急性瘙痒，然而该通路在AD相关炎症中并非必要，研究发现一个既往忽视的嗜碱性粒细胞-白三烯(LT)轴在急性瘙痒发作中至关重要。通过探索瘙痒的基本机制，该研究强调嗜碱性粒细胞-神经元通路可能是多种神经免疫过程的基础。
INTRODUCTION
引言
Itch (i.e., pruritus) is defined as an uncomfortable sensation on the skin that causes a desire to scratch. When acute, itch is a protective mechanism to rapidly expel noxious environmental stimuli. However, itch can become chronic and pathologic in nature, underlying a variety of medical conditions that range from inflammatory skin disorders to chronic kidney disease and cancer (Larson et al., 2019; Sommer et al., 2007).
痒(即瘙痒)定义为皮肤的一种不舒服感觉，可导致抓痒欲望。因急性瘙痒可令生物体迅速祛除环境中的有害刺激而被认为是一种保护机制。然而，慢性瘙痒却常常是病理性的，是很多疾病如炎症性皮肤病、慢性肾病和肿瘤性疾病的共同表现。(Larson等，2019;Sommer等，2007)。
Chronic itch is clinically defined in humans as itch that lasts for greater than 6 weeks (Kim et al., 2019; Sta¨ nder et al., 2017). Notably, chronic itch often persists for years due to the lack of effective therapeutics and can profoundly affect quality of life of patients (Alt?nok Ersoy and Akyar, 2019; Kini et al., 2011).
临床中慢性瘙痒定义为瘙痒持续6周以上(Kim等，2019;Stander，2017)。值得注意的是慢性瘙痒由于缺乏有效疗法通常持续多年并可以深刻地影响病人生活质量(Alt?nok Ersoy Akyar,2019;Kini等，2011)。
In recent years, the morbidity of chronic itch has been increasingly recognized and clinical trials now routinely measure itch as a key endpoint (Fishbane et al., 2020; Kim et al., 2020a, 2020b; Silverberg et al., 2020; Sta¨ nder et al., 2020).
近年慢性瘙痒发病率被越来越多地认可，临床试验常规将瘙痒评估作为一个关键终点(Fishbane等，2020;Kim等，2020a, 2020b;Silverberg等，2020;Stander等，2020)。
However, current assessments quantify itch severity as an aggregate score over time (Erickson and Kim, 2019), despite the fact that patients with chronic itch often experience acute itch flares, i.e., rapid and intense exacerbations of itch (Fourzali et al., 2020; Langan et al., 2006). This results in studies failing to assess the dynamic nature of itch in chronic conditions.
尽管慢性瘙痒患者常经历急性瘙痒发作(Fourzali等，2020;Langan等，2006)，但目前瘙痒临床评估常使用一段时间内的平均瘙痒评分，导致无法评估瘙痒在慢性病程中的动态性质(Erickson和Kim, 2019)。
Although substantial progress has been made in the identification of itch-specific neural pathways (Cevikbas et al., 2014; Liu et al., 2009, 2016; Mishra and Hoon, 2013; Oetjen et al., 2017; Sun and Chen, 2007; Wilson et al., 2013), the neuroimmune mechanisms that modulate itch acuity remain poorly defined. Atopic dermatitis (AD) is a pruritic inflammatory skin disease with a chronic but relapsing course. Atopic dermatitis (AD) is a pruritic inflammatory skin disease with a chronic but relapsing course. Although chronic itch is a well-defined feature of AD, patients also report experiencing sudden itch flares, which remain poorly characterized (Chang et al., 2016; Fourzali et al., 2020; Wassmann-Otto et al., 2018).
瘙痒特异性神经通路识别已取得重大进展(Cevikbas等，2014;Liu等，2009,2016;Mishra和Hoon, 2013;Oetjen等，2017;Sun和Chen，2007;Wilson等，2013年)，然而调节瘙痒敏感性的神经免疫机制仍未明确。特应性皮炎(AD)是一种慢性瘙痒性且易反复的炎症性皮肤病。AD中慢性瘙痒为明确特征，有报道称可有急性瘙痒发作症状且缺乏特征(Chang等，2016;Fourzali等，2020;Wassmann-Otto等，2018)。
Recent advances in neuroimmunology have demonstrated that effector cytokines associated with AD such as interleukin-4 (IL4), IL-13, and IL-31 can directly stimulate sensory neurons to promote chronic itch (Cevikbas et al., 2014; Oetjen et al., 2017). Whether acute itch flares simply represent enhanced signaling of these known pathways or use other molecular circuits remains unknown.
近期神经免疫学进展表明，AD相关效应细胞因子如白细胞介素4 (IL- 4)、IL-13和IL-31可直接刺激感觉神经元促进慢性瘙痒(Cevikbas等，2014;Oetjen等，2017)。急性瘙痒发作是这些已知通路信号增强还是利用其他分子通路，目前还不清楚。
Characterized by scaly, leaky, and oozing skin, patients with AD become epicutaneously sensitized to environmental allergens and thus harbor allergen-specific immunoglobulin E (IgE) (Spergel and Paller, 2003; Weidinger et al., 2018). Although the acquisition of allergen-specific IgE predisposes patients with AD to develop other atopic disorders such as asthma and food allergy (Brough et al., 2015; Celakovska ′ et al., 2015; Flohr et al., 2014; Gustafsson et al., 2000), the role of IgE in AD pathogenesis has remained surprisingly elusive (Ogawa et al., 2016).
以鳞屑和渗出皮肤为特征的AD患者对环境过敏原致敏从而表达过敏原-特异性免疫球蛋白E(IgE) (Spergel and Paller, 2003;Weidinger等，2018)，IgE易使AD患者发展为其他特应性疾病，如哮喘和食物过敏(Brough等, 2015; Celakovska′等, 2015;Flohr等, 2014; Gustafsson等, 2000)。IgE在AD发病机制中作用仍然不清(Ogawa等，2016)，
Even in murine models of AD that are induced by model allergens, cutaneous inflammation occurs independently of IgE (Spergel et al., 1999). Furthermore, anti-IgE therapy has produced mixed results and has not advanced beyond phase 2 clinical trials in human AD, for which trial endpoints are primarily focused on skin inflammation and not itch (Deleanu and Nedelea, 2019; Heil et al., 2010). Nonetheless, several studies have demonstrated that patients with AD have seasonal variation of itch symptoms (Kim et al., 2017; Vocks et al., 2001) and exhibit enhanced itch following allergen exposure (Jaworek et al., 2020; Kra¨ mer et al., 2005; Werfel et al., 2015). Therefore, we hypothesized that IgE may represent a key mechanism that drives acute itch flares in response to allergens in the context of AD.
在过敏原诱导的AD小鼠模型中，皮肤炎症发生与IgE无关(Spergel等，1999)。此外抗IgE治疗并未在AD患者2期临床试验中取得进展，该试验终点主要集中在皮肤炎症而非瘙痒(Deleanu和Nedelea, 2019;Heil等，2010)。尽管如此一些研究表明AD患者瘙痒症状存在季节性变化(Kim等，2017;Vocks等，2001)，暴露于过敏原后瘙痒可加剧(Jaworek等，2020;Kra mer等，2005;Werfel等，2015)。因此我们提出科学假说，在AD患者中，IgE可能在对过敏原反应的急性瘙痒发作中发挥关键作用。
Residing in close proximity to sensory nerve fibers at barrier surfaces (Egan et al., 1998; Letourneau et al., 1996; Stead et al., 1987; Undem et al., 1995), mast cells are poised to rapidly respond to a variety of stimuli to orchestrate a multitude of physiologic processes (Benoist and Mathis, 2002; Galli and Tsai, 2012; Gupta and Harvima, 2018; Marshall, 2004; Voehringer, 2013). The most well-studied mechanism of mast cell activation is IgE-mediated degranulation. Allergen recognition by IgE bound to the high-affinity receptor FcεRI results in IgE crosslinking and triggers the release of a variety of effector molecules such as histamine and serotonin (Benditt et al., 1955; Ishizaka et al., 1970). These mediators in turn can activate sensory neurons to provoke neuroinflammation and itch sensation (Wang et al., 2020).
肥大细胞位于屏障表面感觉神经纤维附近(Egan等，1998;Letourneau等，1996;Stead等，1987;Undem等, 1995)，随时准备响应各种刺激做出快速反应以协调多种生理过程(Benoist和Mathis, 2002;Galli 和Tsai, 2012;Gupta和harvey, 2018;Marshall,,2004;Voehringer, 2013)。研究最为透彻的肥大细胞激活机制是IgE介导的脱颗粒，与高亲和力受体FcεRI结合的IgE识别过敏原导致IgE交联进而触发多种效应分子的释放，如组胺和5-羟色胺(Benditt等，1955;Ishizaka等，1970)，上述介质反过来可以激活感觉神经元引发神经炎症和瘙痒感(Wang等，2020)。
Indeed, histamine was one of the first factors identified to elicit itch through its direct stimulation of sensory neurons (i.e., to act as a pruritogen), and it is now recognized as a canonical mediator of acute itch (Dale and Laidlaw, 1910; Weisshaar et al., 1997). However, antihistamines have demonstrated poor efficacy in most chronic itch disorders, including AD (He et al., 2018; Rajagopalan et al., 2017).
事实上组胺是最早确认可通过直接刺激感觉神经元(作为瘙痒原)引起瘙痒的因素之一，现在认为其在急性瘙痒中起到典型中介作用(Dale and Laidlaw, 1910;Weisshaar等，1997)，然而抗组胺药在大多数慢性瘙痒疾病（包括AD）的疗效不佳(He等，2018;Rajagopalan等，2017)。
In the current study, we examined clinical itch datasets from phase 3 clinical trials for moderate-to-severe AD and found that a large proportion of patients exhibit acute itch flares that would not be captured in traditional analyses. Furthermore, we identified that patients with allergen-specific IgE have a higher likelihood of exhibiting acute itch flares than those without allergen-specific IgE, provoking the hypothesis that allergen exposure is a factor that drives acute itch flares.
目前研究中，通过对中重度AD的3期临床试验的瘙痒数据库检查，发现很大比例的患者具有传统分析无法捕捉的急性瘙痒发作症状。此外该研究发现有过敏原-特异性IgE患者较没有患者急性瘙痒发作可能性更高，因而假设过敏原暴露是驱动急性瘙痒发作的因素。
To investigate this, we generated a murine model of AD-like disease in which challenge with a model allergen elicits acute itch flares. Although dependent on IgE, acute itch flares surprisingly occurred independently of tissue-resident mast cells, but they were critically dependent on basophils. Strikingly, chemogenetic activation of basophils alone was sufficient to provoke itch-induced scratching behavior in mice. Intravital imaging further demonstrated basophil-sensory neuron interactions following cutaneous allergen exposure. Moreover, allergen-stimulated basophils exhibited enhanced production of leukotriene (LT) C4.
为进一步探究假设，建立AD小鼠模型并使用模型过敏原刺激引发急性瘙痒。令人惊讶的是尽管急性瘙痒发作依赖lgE,但并不依赖组织内的肥大细胞而是严重依赖嗜碱性细胞，仅嗜碱性粒细胞的化学遗传激活就足以使小鼠激发瘙痒诱导的搔抓行为。双光子活体成像进一步证实了皮肤过敏原暴露后嗜碱性细胞与感觉神经元之间的相互作用。此外受过敏原刺激的嗜碱性粒细胞中白三烯(LT)C4生成增强。
The presence of cysteinyl LT receptor 2 (CysLTR2) on neurons, a receptor for LTC4, was critically required for acute itch flares in AD-associated inflammation. Collectively, our study unveils a form of acute itch flare that emerges in the context of chronic skin inflammation to activate a non-canonical basophil-neuronal circuit. Importantly, we highlight how itch manifests heterogeneously even within one disease.
神经元上的半胱氨酸白三烯受体2 (CysLTR2)是LTC4的受体，在AD相关炎症中的急性瘙痒发作具有重要作用。总的来说，该研究揭示了一种急性瘙痒爆发模式：在慢性皮肤炎症中激活非典型的嗜碱性粒细胞-神经元通路。重要的是该研究阐明并强调了瘙痒在一种疾病中表现出异质性的机制。
Results
结果
1.Patients with AD exhibit acute itch flare patterns that are associated with allergen-specific IgE
AD患者表现出与过敏原-特异性IgE相关的急性瘙痒症状
2.Acute itch flares are mast cell-independent in a murine model of AD-like disease
AD相关小鼠模型中急性瘙痒发作与肥大细胞无关
3. Circulating basophils exhibit a distinct phenotype in ADassociated inflammation in mice and humans
小鼠和人类的AD相关炎症中，循环嗜碱性粒细胞表现出一种独特的表型
4. Chemogenetic activation of basophils is sufficient to elicit itch
嗜碱性细胞的化学遗传性激活导致瘙痒
5. Basophils are required for acute itch flares in ADassociated inflammation
嗜碱性粒细胞是急性瘙痒发作的必要条件
6. Acute itch flares require basophil-intrinsic LT pathways
急性瘙痒发作需嗜碱性细胞-内源性LT通路
7. Basophils interact with sensory neurons in the skin upon allergen challenge
过敏原刺激下嗜碱性粒细胞与皮肤感觉神经元相互作用
8. The LTC4-CysLTR2 neuroimmune axis underlies acute itch flares
LTC4-CysLTR2神经免疫轴是急性瘙痒发作的基础
瘙痒特异性神经通路识别已取得重大进展(Cevikbas等，2014;Liu等，2009,2016;Mishra和Hoon, 2013;Oetjen等，2017;Sun和Chen，2007;Wilson等，2013年)，然而调节瘙痒敏感性的神经免疫机制仍未明确。特应性皮炎(AD)是一种慢性瘙痒性且易反复的炎症性皮肤病。AD中慢性瘙痒为明确特征，有报道称可有急性瘙痒发作症状且缺乏特征(Chang等，2016;Fourzali等，2020;Wassmann-Otto等，2018)。
Recent advances in neuroimmunology have demonstrated that effector cytokines associated with AD such as interleukin-4 (IL4), IL-13, and IL-31 can directly stimulate sensory neurons to promote chronic itch (Cevikbas et al., 2014; Oetjen et al., 2017). Whether acute itch flares simply represent enhanced signaling of these known pathways or use other molecular circuits remains unknown.
近期神经免疫学进展表明，AD相关效应细胞因子如白细胞介素4 (IL- 4)、IL-13和IL-31可直接刺激感觉神经元促进慢性瘙痒(Cevikbas等，2014;Oetjen等，2017)。急性瘙痒发作是这些已知通路信号增强还是利用其他分子通路，目前还不清楚。
Characterized by scaly, leaky, and oozing skin, patients with AD become epicutaneously sensitized to environmental allergens and thus harbor allergen-specific immunoglobulin E (IgE) (Spergel and Paller, 2003; Weidinger et al., 2018). Although the acquisition of allergen-specific IgE predisposes patients with AD to develop other atopic disorders such as asthma and food allergy (Brough et al., 2015; Celakovska ′ et al., 2015; Flohr et al., 2014; Gustafsson et al., 2000), the role of IgE in AD pathogenesis has remained surprisingly elusive (Ogawa et al., 2016).
以鳞屑和渗出皮肤为特征的AD患者对环境过敏原致敏从而表达过敏原-特异性免疫球蛋白E(IgE) (Spergel and Paller, 2003;Weidinger等，2018)，IgE易使AD患者发展为其他特应性疾病，如哮喘和食物过敏(Brough等, 2015; Celakovska′等, 2015;Flohr等, 2014; Gustafsson等, 2000)。IgE在AD发病机制中作用仍然不清(Ogawa等，2016)，
Even in murine models of AD that are induced by model allergens, cutaneous inflammation occurs independently of IgE (Spergel et al., 1999). Furthermore, anti-IgE therapy has produced mixed results and has not advanced beyond phase 2 clinical trials in human AD, for which trial endpoints are primarily focused on skin inflammation and not itch (Deleanu and Nedelea, 2019; Heil et al., 2010). Nonetheless, several studies have demonstrated that patients with AD have seasonal variation of itch symptoms (Kim et al., 2017; Vocks et al., 2001) and exhibit enhanced itch following allergen exposure (Jaworek et al., 2020; Kra¨ mer et al., 2005; Werfel et al., 2015). Therefore, we hypothesized that IgE may represent a key mechanism that drives acute itch flares in response to allergens in the context of AD.
在过敏原诱导的AD小鼠模型中，皮肤炎症发生与IgE无关(Spergel等，1999)。此外抗IgE治疗并未在AD患者2期临床试验中取得进展，该试验终点主要集中在皮肤炎症而非瘙痒(Deleanu和Nedelea, 2019;Heil等，2010)。尽管如此一些研究表明AD患者瘙痒症状存在季节性变化(Kim等，2017;Vocks等，2001)，暴露于过敏原后瘙痒可加剧(Jaworek等，2020;Kra mer等，2005;Werfel等，2015)。因此我们提出科学假说，在AD患者中，IgE可能在对过敏原反应的急性瘙痒发作中发挥关键作用。
Residing in close proximity to sensory nerve fibers at barrier surfaces (Egan et al., 1998; Letourneau et al., 1996; Stead et al., 1987; Undem et al., 1995), mast cells are poised to rapidly respond to a variety of stimuli to orchestrate a multitude of physiologic processes (Benoist and Mathis, 2002; Galli and Tsai, 2012; Gupta and Harvima, 2018; Marshall, 2004; Voehringer, 2013). The most well-studied mechanism of mast cell activation is IgE-mediated degranulation. Allergen recognition by IgE bound to the high-affinity receptor FcεRI results in IgE crosslinking and triggers the release of a variety of effector molecules such as histamine and serotonin (Benditt et al., 1955; Ishizaka et al., 1970). These mediators in turn can activate sensory neurons to provoke neuroinflammation and itch sensation (Wang et al., 2020).
肥大细胞位于屏障表面感觉神经纤维附近(Egan等，1998;Letourneau等，1996;Stead等，1987;Undem等, 1995)，随时准备响应各种刺激做出快速反应以协调多种生理过程(Benoist和Mathis, 2002;Galli 和Tsai, 2012;Gupta和harvey, 2018;Marshall,,2004;Voehringer, 2013)。研究最为透彻的肥大细胞激活机制是IgE介导的脱颗粒，与高亲和力受体FcεRI结合的IgE识别过敏原导致IgE交联进而触发多种效应分子的释放，如组胺和5-羟色胺(Benditt等，1955;Ishizaka等，1970)，上述介质反过来可以激活感觉神经元引发神经炎症和瘙痒感(Wang等，2020)。
Indeed, histamine was one of the first factors identified to elicit itch through its direct stimulation of sensory neurons (i.e., to act as a pruritogen), and it is now recognized as a canonical mediator of acute itch (Dale and Laidlaw, 1910; Weisshaar et al., 1997). However, antihistamines have demonstrated poor efficacy in most chronic itch disorders, including AD (He et al., 2018; Rajagopalan et al., 2017).
事实上组胺是最早确认可通过直接刺激感觉神经元(作为瘙痒原)引起瘙痒的因素之一，现在认为其在急性瘙痒中起到典型中介作用(Dale and Laidlaw, 1910;Weisshaar等，1997)，然而抗组胺药在大多数慢性瘙痒疾病（包括AD）的疗效不佳(He等，2018;Rajagopalan等，2017)。
In the current study, we examined clinical itch datasets from phase 3 clinical trials for moderate-to-severe AD and found that a large proportion of patients exhibit acute itch flares that would not be captured in traditional analyses. Furthermore, we identified that patients with allergen-specific IgE have a higher likelihood of exhibiting acute itch flares than those without allergen-specific IgE, provoking the hypothesis that allergen exposure is a factor that drives acute itch flares.
目前研究中，通过对中重度AD的3期临床试验的瘙痒数据库检查，发现很大比例的患者具有传统分析无法捕捉的急性瘙痒发作症状。此外该研究发现有过敏原-特异性IgE患者较没有患者急性瘙痒发作可能性更高，因而假设过敏原暴露是驱动急性瘙痒发作的因素。
To investigate this, we generated a murine model of AD-like disease in which challenge with a model allergen elicits acute itch flares. Although dependent on IgE, acute itch flares surprisingly occurred independently of tissue-resident mast cells, but they were critically dependent on basophils. Strikingly, chemogenetic activation of basophils alone was sufficient to provoke itch-induced scratching behavior in mice. Intravital imaging further demonstrated basophil-sensory neuron interactions following cutaneous allergen exposure. Moreover, allergen-stimulated basophils exhibited enhanced production of leukotriene (LT) C4.
为进一步探究假设，建立AD小鼠模型并使用模型过敏原刺激引发急性瘙痒。令人惊讶的是尽管急性瘙痒发作依赖lgE,但并不依赖组织内的肥大细胞而是严重依赖嗜碱性细胞，仅嗜碱性粒细胞的化学遗传激活就足以使小鼠激发瘙痒诱导的搔抓行为。双光子活体成像进一步证实了皮肤过敏原暴露后嗜碱性细胞与感觉神经元之间的相互作用。此外受过敏原刺激的嗜碱性粒细胞中白三烯(LT)C4生成增强。
The presence of cysteinyl LT receptor 2 (CysLTR2) on neurons, a receptor for LTC4, was critically required for acute itch flares in AD-associated inflammation. Collectively, our study unveils a form of acute itch flare that emerges in the context of chronic skin inflammation to activate a non-canonical basophil-neuronal circuit. Importantly, we highlight how itch manifests heterogeneously even within one disease.
神经元上的半胱氨酸白三烯受体2 (CysLTR2)是LTC4的受体，在AD相关炎症中的急性瘙痒发作具有重要作用。总的来说，该研究揭示了一种急性瘙痒爆发模式：在慢性皮肤炎症中激活非典型的嗜碱性粒细胞-神经元通路。重要的是该研究阐明并强调了瘙痒在一种疾病中表现出异质性的机制。
Results
结果
1.Patients with AD exhibit acute itch flare patterns that are associated with allergen-specific IgE
AD患者表现出与过敏原-特异性IgE相关的急性瘙痒症状
2.Acute itch flares are mast cell-independent in a murine model of AD-like disease
AD相关小鼠模型中急性瘙痒发作与肥大细胞无关
3. Circulating basophils exhibit a distinct phenotype in ADassociated inflammation in mice and humans
小鼠和人类的AD相关炎症中，循环嗜碱性粒细胞表现出一种独特的表型
4. Chemogenetic activation of basophils is sufficient to elicit itch
嗜碱性细胞的化学遗传性激活导致瘙痒
5. Basophils are required for acute itch flares in ADassociated inflammation
嗜碱性粒细胞是急性瘙痒发作的必要条件
6. Acute itch flares require basophil-intrinsic LT pathways
急性瘙痒发作需嗜碱性细胞-内源性LT通路
7. Basophils interact with sensory neurons in the skin upon allergen challenge
过敏原刺激下嗜碱性粒细胞与皮肤感觉神经元相互作用
8. The LTC4-CysLTR2 neuroimmune axis underlies acute itch flares
LTC4-CysLTR2神经免疫轴是急性瘙痒发作的基础
