匡铭教授团队在Clinical Cancer Research发表肝内胆管细胞癌最新研究成果

       近日，中山大学附属第一医院匡铭教授“五个五”团队的研究成果“Multiomic analysis reveals comprehensive tumor heterogeneity and distinct immune subtypes in multifocal intrahepatic cholangiocarcinoma”在国际肿瘤权威期刊Clinical Cancer Research（IF=12.532）上以长文形式在线发表。

       该研究成果首次全面描绘了多灶肝内胆管细胞癌（ICC）在基因组、转录组、甲基化组及免疫微环境水平上的灶内及灶间异质性，发现免疫微环境的灶间异质性较其他组学异质性低；证实了两种独特的ICC免疫亚型，并首次鉴定出CD8B和ICOS表达水平可有效区分两种免疫亚型患者，进而有效预测两类患者的预后及免疫治疗疗效。该成果填补了多灶ICC多组学异质性研究的空白，对优化ICC患者的预后分层及精准治疗选择具有重要指导价值。

       肝内胆管细胞癌恶性程度高，大多数患者在首次就诊时已发生多灶转移，治疗手段有限。全面了解ICC灶间异质性对其精准治疗、提高治疗疗效至关重要，然而目前多灶ICC的多组学异质性尚不清楚。

       该研究以临床问题出发，基于中山大学附属第一医院肝癌标本库，对16例多灶ICC患者共计66个病灶进行了肿瘤异质性和免疫异质性的多组学研究，包括高深度全外显子测序、单细胞及组织转录组测序、甲基化微阵列和多重免疫荧光染色。通过绘制肿瘤进化树及分析克隆基因型，发现多灶ICC患者的不同病灶均属于肝内转移的起源关系。研究团队通过进一步对灶间异质性（ITH）的评估，将患者划分为低ITH组或高ITH组，并在基因组、转录组及甲基化组层面全面比较高ITH组和低ITH组的基因突变、拷贝数变异、转录及甲基化图谱，发现高ITH组的患者促癌通路上的基因突变频率更高、促癌通路的表达水平上调、且这些促癌通路上的基因具有更多的启动子去甲基化，提示高ITH组患者的肿瘤恶性程度要明显高于低ITH组。

       此外，相较于基因组、转录组与甲基化组的灶间异质性，研究团队发现多灶ICC的免疫组学特征在同一个病人内部具有较低的异质性。根据免疫组学特征，可以将多灶ICC患者分为两种免疫亚型，分别具有独特的免疫细胞浸润、肿瘤-免疫细胞互作关系和免疫通路富集情况，而且同一病人的多个病灶大多为同一免疫亚型。基于此，研究团队尝试寻找可区分两类免疫亚型的简单分子标记物，结果发现联合CD8B和ICOS的表达水平可进行免疫亚型的分类，并有效预测患者的预后及免疫治疗疗效。最后，研究团队首次发现ICC不同的免疫组学特征可能与免疫通路上的基因启动子甲基化相关。

       综上，该研究首次系统阐明了多灶ICC在多组学上的异质性，药物靶点和免疫微环境在灶间的异质性解释了ICC靶向治疗与免疫治疗的疗效，并首次建立了有效简易的免疫分型系统辅助ICC患者预后分层和免疫治疗疗效预测，对ICC精准诊疗、识别免疫治疗潜在获益人群具有重要价值。

       中山大学附属第一医院精准医学研究院彭穗教授和肝胆胰外科中心匡铭教授为该论文共同通讯作者。中山大学附属第一医院陈淑玲副主任医师、谢宇斌副研究员、蔡宇弘博士为论文的第一作者，中山大学附属第一医院为唯一通讯单位。该研究是临床问题需求与前沿测序技术紧密结合的成果，也是中山大学附属第一医院长期鼓励精准转化研究、培养复合型人才的重要成果。

匡铭教授团队在Clinical Cancer Research发表肝内胆管细胞癌最新研究成果

论文链接：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/14/1078-0432.CCR-21-1157

（肝胆胰外科中心、精准医学研究院）