中山一院血管外科团队重要研究成果在Metaoblism发表

       11月24日，中山大学附属第一医院血管外科研究团队在代谢—内分泌领域的国际著名学术期刊Metabolism（IF11.9）上发表了题为“TMEM41B contributes to atherosclerosis by promoting lipid synthesis in vascular smooth muscle cells via fatty acid synthase stabilization” 的研究成果。该研究首次系统揭示了TMEM41B–FASN 信号轴在血管平滑肌细胞（VSMCs）脂质生物合成及泡沫细胞形成中的核心作用，并进一步阐明了单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV） 感染可通过OCT-1上调TMEM41B表达，从而放大VSMCs脂质蓄积的全新“病毒—代谢—动脉粥样硬化”耦合机制。

       动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是全球心血管事件和相关死亡的首因，其中泡沫细胞的形成在驱动炎症反应、坏死核心扩大以及斑块不稳定化过程中发挥关键作用。传统观点认为泡沫细胞主要来源于巨噬细胞，但近年来研究显示，超过50%的泡沫细胞源自VSMCs。然而，VSMCs发生脂质蓄积的内在代谢驱动机制仍未完全阐明。TMEM41B 作为一种内质网跨膜蛋白，已被证明参与脂代谢稳态与病毒复制过程，但其在AS发生发展中的具体作用尚不明确。

       研究团队基于多重证据确立了TMEM41B 与 AS的因果关联。在人动脉粥样硬化斑块组织的免疫荧光分析中，TMEM41B在VSMCs中显著上调；ApoE−/− 小鼠主动脉组织检测也获得一致结果。同时，oxLDL刺激的人源VSMCs呈现随时间增强的TMEM41B表达趋势。结合动脉组织cis-eQTL与FinnGen数据的孟德尔随机化分析进一步显示：TMEM41B 的遗传预测表达水平与 AS风险呈正相关，提示其在疾病形成中具有潜在因果性。

       进一步研究中，研究者利用SM22α启动子的AAV9-shRNA构建VSMCs特异性TMEM41B 敲减模型，并在ApoE–/– 小鼠中结合西方饮食诱导 AS。结果发现：TMEM41B敲低可显著减少主动脉斑块面积、降低脂质沉积与巨噬细胞浸润，同时增加胶原含量，呈现更稳定的斑块结构。值得强调的是，TMEM41B敲低并未影响血清TC、TG、LDL-C或HDL-C 水平，表明其主要通过调控血管壁局部细胞代谢发挥作用。

       在机制研究方面，团队揭示了TMEM41B驱动VSMCs脂质生物合成的关键分子基础。RNA-seq、脂质组学及体外功能研究一致显示：TMEM41B过表达可显著提升VSMCs内甘油三酯、胆固醇及游离脂肪酸水平，而TMEM41B敲低则使这些脂质显著下降。进一步检测表明，TMEM41B的作用并非通过调节oxLDL摄取或胆固醇外排，而是指向增强内源性脂肪酸合成。

       在分子层面，研究团队通过Co-IP、质谱及泛素化实验明确发现：TMEM41B可直接与脂肪酸合成酶FASN结合，抑制其泛素化修饰，减少其蛋白酶体降解，从而提升FASN蛋白稳定性。在此基础上，互补实验进一步证实了FASN在该通路中的关键作用：在TMEM41B敲低的背景下过表达FASN，可部分恢复脂质积累减少的表型。这些结果共同表明：FASN 是TMEM41B介导VSMCs 脂质合成与泡沫化形成的必需下游效应蛋白。

       更具前瞻性的是，研究将病毒感染纳入AS脂代谢重塑的机制框架。HSV是一种广泛存在的病毒，全球约三分之二的人口感染HSV，该病毒可在人体内长期潜伏。研究发现，HSV感染VSMC后，显著上调了TMEM41B表达并促进细胞内脂质蓄积。通过启动子截短、荧光素酶报告与ChIP分析证实：HSV可增强OCT-1对TMEM41B启动子的结合，从而提升 TMEM41B的转录活性。敲低OCT-1会抑制HSV诱导的脂质累积，而TMEM41B过表达可部分逆转这一抑制作用，构成清晰的HSV–OCT-1–TMEM41B调控轴。

       综上所述，该研究不仅首次确立了TMEM41B作为VSMCs泡沫化的关键代谢调节分子，还提出了“TMEM41B—FASN 稳定性调控—脂肪酸合成增强”这一全新信号轴。同时，研究揭示了HSV感染能够通过OCT-1直接上调TMEM41B，从而放大VSMCs的促脂表型，为理解病毒感染因素如何影响心血管疾病风险提供了新的生物学框架。该成果拓展了对VSMC来源泡沫细胞形成机制的认识，为未来开发靶向TMEM41B或其下游FASN稳定性的抗动脉粥样硬化策略提供了潜在治疗靶点。

       该论文的通讯作者为中山大学附属第一医院血管外科王冕主任医师、常光其教授、宁俊杰主治医师，博士后彭桂彦、2024级博士研究生魏立泰、2020级博士研究生井业翔等为共同第一作者。这项工作得到了国家自然科学基金和广东省自然科学基金资助。

       原文链接：https://doi: 10.1016/j.metabol.2025.156456.

（来源：血管外科）